Artigos Seminais

Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer
Usui Y, Taniyama Y, Endo M, et al.  
 N Engl J Med. 2023; 388: 1181-1190. 

Comentaristas:
Luiz Gonzaga Vaz Coelho (MG)
Bruno Squárcio F. Sanches (MG)

RESUMO
A infecção por Helicobacter pylori é um fator de risco bem conhecido para câncer gástrico. No entanto, ainda não foi amplamente avaliada, em conjunto, a contribuição de variantes patogênicas germinativas em genes predisponentes a câncer (e seus efeitos) com a infecção por H. pylori,  sobre o risco de desenvolvimento do câncer gástrico.

MÉTODOS
Foi avaliada a associação entre variantes patogênicas germinativa em 27 genes predisponentes a câncer em uma amostra de 10.426 pacientes com câncer gástrico e 38.153 controles do BioBank Japan. Foram também avaliados efeito combinado da presença  de variantes patogênicas e status de infecção por H. pylori para o risco de câncer gástrico, com cálculo do risco cumulativo em 1.433 pacientes com câncer gástrico e 5.997 controles do Programa de Pesquisa Epidemiológica Hospitalar no Aichi Cancer Center (HERPACC).

RESULTADOS
Em nove genes (APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, MLH1, MSH2, MSH6 e PALB2) foram encontradas variantes patogênicas germinativas ao risco de câncer gástrico. Na amostra do HERPACC, foi encontrada uma interação entre a infecção por H. pylori e variantes patogênicas em genes de recombinação homóloga em relação ao risco de câncer gástrico (excesso de risco relativo devido à interação: 16,01; IC 95%: 2,22-29,81; P=0,02). Aos 85 anos de idade, pessoas infectadas por H. pylori e com uma variante patogênica apresentaram risco cumulativo de câncer gástrico maior que aqueles não infectados por H. pylori (45,5% [IC 95%, 20,7 to 62,6] vs. 14,4% [IC 95%, 12,2 to 16,6]).

CONCLUSÕES
A infecção por H. pylori modificou o risco de câncer gástrico associado com variantes  patogênicas germinativas em genes de recombinação homóloga. 

COMENTÁRIOS:
Assim como o câncer do fígado e do colo do útero, o câncer gástrico é atribuído em grande parte a uma causa infecciosa, no caso a infecção por H. pylori. Até agora, o componente hereditário estava limitado a uma pequena percentagem de casos relacionadas a mutações no gene CDH1. Nesse estudo, envolvendo duas grandes coortes independentes no Japão são mostradas evidências convincentes da participação de variantes germinativas em nove genes de risco para o câncer gástrico. Particularmente, foi verificado que variantes patogênicas em genes envolvidos na via de reparo de DNA por recombinação homóloga eram muito mais comuns em portadores de câncer gástrico que na população geral. E, mais ainda, essas variantes interagiriam com a infecção por H. pylori, elevando fortemente o risco de câncer gástrico. Como pode ser observado na Figura, o risco vitalício de câncer gástrico foi de 45,5% entre as pessoas que tinham uma variante patogênica em um gene de recombinação homóloga e infecção por H. pylori associada. Naqueles indivíduos portadores da variante e  não infectados o risco era inferior a 5%, enquanto  naqueles não portadores da variante porém infectados pela bactéria o risco era de 14,4%. O possível mecanismo desta interação levando ao aumento do risco para o desenvolvimento do câncer gástrico é a instabilidade do genoma causada pela infecção por H. pylori na promoção da carcinogênese gástrica. Como sugerido em Editorial do NEJM (1), tais achados implicam que a contribuição hereditária para o risco de câncer gástrico é mais importante do que se acreditava anteriormente e sugere que o dano ao DNA induzido por H. pylori, se reparado incorretamente ou não reparado, constitui um dos principais impulsionadores da carcinogênese gástrica.

Embora com as limitações de um estudo retrospectivo e com pacientes estudados provenientes apenas do sudeste asiático, os resultados obtidos sugerem que nos portadores de  variante patogência de gene de recombinação homóloga, a avaliação e erradicação da infecção por H. pylori pode ser particularmente importante. Com isto, é possível que o câncer gástrico deixe de ser uma “Cinderella” (esquecida, negligenciada) entre os tumores hereditários e passe a integrar testes de painel multigênico, especialmente aqueles pertencentes ao reparo do DNA por recombinação homóloga, na investigação de síndromes associadas a predisposição ao câncer gástrico  (2).
 

1. Müller A, He J. A Double Whammy on Gastric Cancer Risk. N Engl J Med. 2023 Mar 30;388(13):1225-1229. 2. Calvello M, Marabelli M, Gandini S,  et al.  Hereditary Gastric Cancer: Single-Gene or Multigene Panel Testing? A Mono-Institutional Experience. Genes 2023, 14, 1077.