Artigos Seminais

Impact of Helicobacter pylori infection status on outcomes among patients with advanced gastric cancer treated with immune checkpoint inhibitors

Patrick T Magahis, Steven B Maron, Darren Cowzer, Stephanie King, Mark Schattner, Yelena Janjigian, David Faleck, Monika Laszkowska.
Journal for Immuno Therepy of Cancer 2023; 11:e007699. Doi:10.1136/jttc-2023-007699

Introdução
O emprego de inibidores de checkpoint (ICI), em monoterapia ou combinados à quimioterapia, tem transformado o tratamento do câncer gástrico. No entanto, apesar dos resultados iniciais animadores, somente uma parcela de pacientes tem benefício significativo; os efeitos adversos imunomediados são comuns, e os biomarcadores para diferenciar os preditores de resposta são limitados. Nesse sentido, alguns trabalhos buscaram avaliar o papel da microbiota intestinal em relação à efetividade da imunoterapia. A baixa diversidade da microbiota e a disbiose induzida por antibióticos de largo espectro têm sido apontadas como fatores de redução no efeito terapêutico dos ICI.
Além do microbioma geral, a presença de cepas bacterianas específicas tem mostrado significativa influência na resposta aos ICI, dentre essas a presença de H. pylori. São bem conhecidos a capacidade imunomoduladora dos fatores de virulência de H. pylori, seu papel na sub-regulação (downregulation) das células T, interferindo na ativação dessas células e comprometendo o reconhecimento de receptores, com redução da atividade pró-inflamatória e aumento da secreção de citocinas anti-inflamatórias. Além disso, os fatores de virulência de H. pylori também induzem o aumento na expressão de PD-L1 nas células gástricas.
Tais propriedades apontam para o potencial papel de H. pylori em alterar a resposta da imunoterapia e constituir fator biomarcador prognóstico em predizer a eficácia terapêutica dos ICIs.
Evidências recentes demonstram reduzida resposta imune mediada por H. pylori aos ICIs em câncer de pulmão, melanoma e câncer gástrico, embora ainda faltem dados sobre o impacto da infecção por H. pylori na eficácia de ICIs em grandes coortes de pacientes.
A erradicação de H. pylori é recomendada após ressecções gástricas parciais para reduzir o risco de recidiva tumoral, mas o impacto da infecção prévia por H. pylori no tratamento do câncer gástrico com ICIs ainda não havia sido estudado.

Objetivo
Neste estudo, os autores avaliaram as taxas de infecção prévia ou ativa por H. pylori e sua relação com a sobrevida geral e a sobrevida livre de progressão da neoplasia em pacientes com câncer gástrico metastático sob tratamento com ICIs.

Métodos
Em estudo unicêntrico e retrospectivo, foram analisados dados de pacientes com câncer gástrico estádio IV sob tratamento com ICIs e status da infecção por H. pylori comprovado, vinculados ao Memorial Sloan Kettering Cancer Center entre julho de 2013 e outubro de 2021.
Foram excluídos pacientes com tumores primários não gástricos, incluindo de junção gastroesofágica, aqueles sem status H. pylori documentado em prontuário ou em registros de patologia e aqueles que receberam somente uma dose de imunoterapia antes do óbito.
O status positivo da infecção por H. pylori contemplou casos de história prévia da infecção ou infecção ativa quando o registro em prontuário mostrou positividade em teste respiratório C13, pesquisa de antígeno fecal e/ou histopatologia. A infecção ativa foi definida como a positividade de, pelo menos, um desses exames antes do diagnóstico do câncer gástrico.
Foram avaliadas a sobrevida geral e a livre de progressão tumoral nos grupos status — H. pylori positivo e negativo. As variáveis de sobrevida foram calculadas desde o início da imunoterapia até os possíveis desfechos de óbito, último seguimento, primeira progressão, ressecção, radioterapia, o que ocorresse primeiro.

Resultados
Duzentos e quinze pacientes preencheram os critérios de inclusão, sendo 23% com história comprovada de infecção prévia ou ativa por H. pylori. Os pacientes H. pylori positivo eram mais jovens, não brancos, hispânicos, com câncer não cárdia e do tipo intestinal de Lauren.
O grupo H. pylori positivo teve significativa redução na sobrevida livre de progressão (mediana de 3,2 meses versus 6 meses; HR 1,96; IC 1,38 – 2,79) e na sobrevida geral (mediana de 9,8 meses versus 17,9 meses; HR 1,54; IC 1,09 – 2,19). Quando comparado ao grupo H. pylori negativo, ambos os subgrupos de infecção prévia e infecção ativa tiveram menor sobrevida geral ou livre de progressão.
A análise multivariada confirmou a infecção por H. pylori como um preditor independente para sobrevida livre de progressão (HR 3,04) e sobrevida geral (HR 2,24).
Os autores concluíram que a infecção prévia ou ativa por H. pylori no momento do diagnóstico do câncer gástrico tem efeito negativo na resposta oncológica por imunoterapia. A infecção por H. pylori pode representar marcador da responsividade do paciente à imunoterapia. Novos estudos poderão esclarecer os mecanismos envolvidos nessa regulação imune e avaliar se o tratamento da infecção ativa pode beneficiar os resultados da imunoterapia.

Comentários
Este trabalho, desenvolvido em um dos maiores centros de tratamento de câncer do mundo, demonstrou os resultados do efeito negativo da infecção por H. pylori à resposta por imunoterapia do câncer gástrico, após excluir os pacientes tratados por quimioterapia. Portanto, sugere que a melhora na sobrevida do grupo H. pylori-negativo tenha sido mediada pela resposta mais eficiente à imunoterapia. É importante estabelecer a independência dessa variável, visto que estudos anteriores comprovaram existir uma disbiose associada à quimioterapia e sugeriram que a alteração na microbiota poderia reduzir a diversidade bacteriana, permitindo o crescimento de patobiontes capazes de interferir na modulação da imunoterapia e, portanto, comprometer a sobrevida dos pacientes.
A infecção por H. pylori, seja prévia ou atual, associada à pior sobrevida dos pacientes em imunoterapia, poderia suscitar o questionamento sobre a necessidade de erradicar a bactéria nos pacientes com câncer avançado antes do início dos ICIs. Contudo, apesar de não ter comprovado diferença quanto à sobrevida nos pacientes com infecção ativa e infecção prévia, o tamanho da amostra foi limitado para essa inferência. Além disso, outras variáveis não foram observadas, como, por exemplo, o intervalo transcorrido entre o tratamento da infecção e o diagnóstico da neoplasia.
Estudos prospectivos são necessários para avaliar se o tempo de infecção ativa por H. pylori exerce mais influência do que a simples presença da infecção.
Estudos futuros poderão ainda esclarecer se a hiporresponsividade à imunoterapia é induzida pela própria bactéria, associada à reduzida resposta imune de tolerância à infecção, à diversidade do microbioma nativo ou à disbiose induzida pelos antimicrobianos empregados na erradicação de H. pylori. Vale destacar aqui a revisão sistemática e metanálise recente realizada por colegas da Universidade do Pará, que confirmaram tais achados, acrescentando dois importantes estudos sobre o tema (1).
Apesar dos resultados intrigantes e instigantes, novos estudos são aguardados para demonstração de uma relação causal definitiva entre a infecção por H. pylori e a menor eficácia da imunoterapia.

1. Moraes FCAD, Sobreira LER, Kelly FA, Rodríguez Burbano RM. (2025). Impact of Helicobacter pylori infection status on outcomes among patients with gastric cancer treated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Microbial Pathogenesis, 202, 107407.